Фенобарбитал (phenobarbital)

Передозировка

Симптомы токсического отравления могут не проявляться в течение нескольких часов после приема фенобарбитала. Токсическая доза значительно варьирует. Прием внутрь 1 г вызывает серьезное отравление у взрослых, прием 2–10 г как правило вызывает летальный исход. Терапевтический уровень фенобарбитала в крови человека составляет 5–40 мкг/мл, летальный — 100–200 мкг/мл. Интоксикацию барбитуратами следует дифференцировать с алкогольным опьянением, интоксикацией бромидами, с различными неврологическими расстройствами.

Симптомы острой интоксикации: нистагм, необычные движения глаз, атаксия, выраженные слабость и сонливость, тяжелая спутанность сознания, смазанная речь, возбуждение, головокружение, головная боль, угнетение дыхания, дыхание Чейна-Стокса, ослабление или отсутствие рефлексов, сужение зрачков (при тяжелом отравлении сменяющееся паралитическим расширением), олигурия, тахикардия, гипотензия, гипотермия, цианоз, слабый пульс, холодная и липкая кожа, геморрагии (в точках надавливания), кома.

При тяжелом отравлении могут развиться отек легких, сосудистый коллапс со снижением тонуса периферических сосудов, апноэ, остановка дыхания и сердца; возможен летальный исход.

При угрожающей жизни передозировке возможно подавление электрической активности мозга (ЭЭГ может быть «плоской»), которое не должно расцениваться как клиническая смерть, т.к. этот эффект полностью обратим, если не развились повреждения, связанные с гипоксией.

Передозировка может обуславливать развитие таких осложнений как пневмония, аритмия, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность.

Лечение острой передозировки: ускорение выведения фенобарбитала и поддержание жизненно важных функций.

Для снижения абсорбции (если фенобарбитал не всосался полностью из ЖКТ) — индукция рвоты (если пациент в сознании и не утратил рвотный рефлекс) с последующим назначением активированного угля, при этом необходимо принять меры для предупреждения аспирации рвотных масс. Если индукция рвоты противопоказана, необходимо провести промывание желудка.

Для ускорения выведения всосавшегося препарата назначают солевые слабительные, проводят форсированный диурез (при сохраненной функции почек), применяют щелочные растворы (для ощелачивания мочи).

Проводят мониторирование жизненно важных функций и водного баланса.

Поддерживающие меры: необходимо обеспечение проходимости дыхательных путей, возможно использование ИВЛ и применение кислорода; назначение аналептиков не рекомендуется (при тяжелом отравлении могут ухудшить состояние); поддержание нормального АД (при гипотензии — применение сосудосуживающих средств) и температуры тела; при необходимости — инфузионная терапия или др. противошоковые меры; следует принять меры для профилактики гипостатической пневмонии (в т.ч. провести физиотерапию в области грудной клетки), пролежней, аспирации и др. осложнений; при подозрении на пневмонию — назначение антибиотиков; рекомендуется избегать перегрузки жидкостью или натрием, особенно при нарушении функции сердечно-сосудистой системы.

При тяжелых отравлениях, развитии анурии или шока, возможно проведение перитонеального диализа или гемодиализа (во время и после диализа необходимо мониторирование концентрации фенобарбитала в крови).

Симптомы хронической токсичности: постоянная раздражительность, ослабление способности к критической оценке, нарушение сна, сонливость, апатия, слабость, нарушение равновесия, спутанная речь, головокружение, выраженная спутанность сознания. Возможны галлюцинации, возбуждение, судороги, нарушение функций ЖКТ, сердечно-сосудистой системы и почек.

Лечение хронической токсичности: постепенное снижение дозы (во избежание развития абстинентного синдрома) до полной отмены препарата, симптоматическое лечение и психотерапия.

Употребление лекарственных средств, содержащих фенобарбитал, грозит водителю транспортного средства административным штрафом и лишением права управления

Фенобарбитал представляет собой противосудорожное, снотворное, седативное средство, и относится к барбитуратам длительного действия

Считается, что клинический эффект от фенобарбитала достигается при его концентрации в плазме крови от 10 до 35 мкг/мл. По другим данным при концентрациях фенобарбитала в плазме крови в диапазоне 10 — 40 мкг/мл отмечается противосудорожное, седативное и гипнотическое действие фенобарбитала, при концентрации фенобарбитала свыше 50 мкг/мл уже может наступить кома, а при концентрации свыше 80 мкг/мл — смерть. Согласно обобщенным данным из других источников терапевтическая концентрация фенобарбитала в плазме крови составляет 10-30 (15-40) mg/L, токсический эффект развивается при концентрации фенобарбитала 30-40 mg/L, коматозное состояние — при 50-60 mg/L, смерть наступает при концентрации 60-130 mg/L.

Отметим, что результаты лабораторных исследований должны оцениваться в совокупности с клиническими данными, так как в отдельных случаях признаки отравления фенобарбиталом могут проявляться при уровне концентрации его в плазме крови в тех же самых терапевтических концентрациях, то есть в пределах 10 — 35 мкг/мл.

Наиболее частыми проявлениями передозировки и отравления фенобарбитала являются головокружение, слабость, обморочное состояние, нарушения координации движений, заторможенность, ослабление способности к критической оценке, раздражительность, головная боль, тремор рук, сонливость, парадоксальные реакции (особенно у детей, пожилых и ослабленных больных — необычное возбуждение и гиперактивность), галлюцинации, депрессия, «кошмарные» сновидения, нарушения сна, нистагм, атаксия, смазанность речи, выраженная слабость, ослабление или утрата рефлексов, повышение или понижение температуры тела, замедление и затруднение дыхания, одышка, снижение артериального давления, сужение зрачков (сменяющееся паралитическим расширением), олигурия, развитие явлений сердечной недостаточности, аритмии, тахи- или брадикардия, цианоз, геморрагии в местах давления, спутанность сознания, тошнота, судороги, боли в ротовой полости и горле, повышенная кровоточивость, затруднения при глотании, выраженная сыпь, необъяснимая лихорадка, отек легких, кома. К симптомам отравления фенобарбиталом также относится седация, то есть небольшое подавление сознания, что помогает человеку расслабится, устраняет эмоциональное напряжение, страх. При этом человек сохраняет рефлексы, самостоятельно дышит, слышит окружающих и может разговаривать, Допускается, что седация в той или иной степени выраженности наблюдается у всех в начальном периоде лечения.

Период полувыведения фенобарбитала зависит от возраста, функции печени и рН мочи: у новорожденных 3 — 7 дней, у детей и у взрослых 2 — 4 дня, при циррозе печени, период полувыведения увеличивается до 4 — 8 дней. Подщелачивание и/или увеличение диуреза приводит к увеличению выведения неизменного фенобарбитала.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период приема лекарственных средств и препаратов, содержащих фенобарбитал, наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Это необходимо учитывать лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, в том числе и водителям транспортных средств

Фенобарбитал входит в состав приведенных ниже лекарственных средств и препаратов

Противопоказания к использованию фенобарбитала

Препарат противопоказан при следующих заболеваниях и состояниях:

• Гиперчувствительность и аллергические реакции на барбитураты. Аллергия на препарат является логичным противопоказанием. Повторное использование препарата может вызвать такие серьезные реакции как анафилактический шок, отек Квинке. Они угрожают жизни человека и могут потребовать срочного оказания помощи.
• Порфирия. Порфирия – наследственное нарушение пигментного обмена, которое в случае приема фенобарбитала может усугубляться. Это связано с тем, что препарат активизирует ферменты, синтезирующие порфирин (пигмент, содержание которого при данном заболевании повышено).

• Выраженная анемия. При использовании препарата снижается артериальное давление. Анемия (сниженное количество эритроцитов в крови) практически всегда компенсируется повышенным давлением для поддержания питания органов и систем кислородом. Использование препарата нарушает данный компенсаторный механизм.
• Выраженные нарушения дыхания и одышка. Фенобарбитал подавляет дыхательный центр, из-за чего уменьшается частота дыхания. В результате организм человека может страдать от недостатка кислорода, что может привести к серьезным нарушениям его работы.
• Печеночная или почечная недостаточность. При тяжелых нарушениях почечной или печеночной деятельности эффект от препарата заметно удлиняется, он становится токсичным. Эффект торможения центральной нервной системы может длиться более суток, что является недопустимым.
• Миастения. Это лекарственное средство угнетает двигательные зоны коры головного мозга, поэтому его использование при мышечной слабости может значительно ухудшить состояние.
• Алкоголизм, а также другая лекарственная или наркотическая зависимость. Препарат является психотропным веществом, поэтому его использование в группе пациентов, страдающих какой-либо зависимостью, строго запрещено. Данный препарат может вызвать привыкание.

В каких случаях стоит ограничить использование препарата?

Препарат следует использовать с осторожностью в случае наличия следующих состояний или заболеваний:

• Депрессия, резкие изменения настроения, суицидальные наклонности. Препарат может повлиять на психическое здоровье человека самым неожиданным образом, чаще всего негативно. При психологической нестабильности риск данного явления возрастает.
• Заболевания печени и почек в анамнезе. Любое нарушение этих органов теоретически может снизить скорость выведения вещества из организма.
• Гипертиреоз. Барбитураты переносятся белками плазмы, как и гормоны щитовидной железы (тироксин). Прием фенобарбитала вытесняет тироксин из связи с белками плазмы крови, из-за чего может внезапно могут проявиться симптомы интоксикации данным веществом.
• Гипофункция надпочечников. При использовании фенобарбитала уменьшается системное действие гормонов надпочечников, из-за чего ухудшается течение данного заболевания.
• Наличие острой или хронической боли. Препарат не устраняет источник боли, он изменяет ее восприятие центральной нервной системой. Таким образом, могут быть скрыты важные симптомы заболевания или потеряно время, за которое основное заболевание будет прогрессировать.

Можно ли применять препарат во время беременности? Попадает ли препарат в грудное молоко?

беременностисамая высокая концентрация обнаруживается в печени и мозгеиз-за дефицита витамина К, который синтезируется в печенигрудное молококормления грудью

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противосудорожное средство. Барбитурат длительного действия. Взаимодействует с барбитуратным участком ГАМК_А-бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса и повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК), в результате повышается длительность периода раскрытия нейрональных каналов для входящих токов ионов хлора и увеличивается поступление ионов хлора в клетку. Увеличение содержания ионов хлора внутри нейрона влечёт за собой гиперполяризацию клеточной мембраны и понижает её возбудимость. В результате усиливается тормозное влияние ГАМК и угнетение межнейронной передачи в различных отделах ЦНС.

Противосудорожное действие обусловлено активацией ГАМКергической системы, влиянием на потенциалзависимые натриевые каналы, а также подавлением активности глутамата и др. Фенобарбитал снижает возбудимость нейронов эпилептогенного очага и препятствует возникновению и распространению импульсов. Он блокирует высокочастотные повторные разряды нейронов (вследствие влияния на ток ионов натрия). Барбитураты также повышают порог электростимуляции двигательных зон коры головного мозга.

Антигипербилирубинемическое действие предположительно обусловлено индукцией фермента уринидиндифосфатглюкуронил-трансферазы, катализирующего конъюгацию билирубина, что приводит к снижению концентрации свободного билирубина в сыворотке.

Может вызывать слабую анальгезию, но возможно и усиление реакции на болевой стимул.

Показано, что при терапевтических концентрациях фенобарбитал усиливает ГАМКергическую передачу, тормозит глутаматергическую нейротрансмиссию, особенно опосредованную глутаматными альфа-амино-5-метилизоксазол-4-пропионат(АМРА)-рецепторами. В высоких концентрациях влияет на ток ионов натрия и блокирует ток ионов кальция через клеточные мембраны (каналы L-и N-типов).

Барбитураты оказывают неселективное угнетающее влияние на ЦНС. Они подавляют сенсорные зоны коры головного мозга, снижают двигательную активность и вызывают сонливость, седативный эффект и сон.

Седативно-снотворное действие обусловлено в основном угнетением активности клеток восходящей активирующей ретикулярной формации ствола головного мозга, ядер таламуса, торможением взаимодействия этих структур с корой головного мозга. Вызванный барбитуратами сон по структуре отличается от физиологического, т.к. укорачивается фаза быстрого (парадоксального) сна и уменьшаются стадии 3 и 4 медленного сна. Снотворный эффект развивается в течение 0,5–1 ч (реже — позднее), продолжается 6–8 ч (до 12 ч) и снижается через 2 недели приёма.

В малых дозах оказывает успокаивающее действие и в сочетании с другими средствами (спазмолитические, сосудорасширяющие) эффективен при нейровегетативных расстройствах.

При высоких дозах (при передозировке) вызывает угнетение центров продолговатого мозга. Непосредственно угнетает дыхательный центр (степень угнетения дыхания зависит от дозы), снижает объём дыхания и чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.

В обычных гипнотических дозах не оказывает существенного влияния на сердечно-сосудистую систему. В высоких дозах понижает АД (кроме центрального действия — угнетения сосудодвигательного центра, эффект опосредован влиянием на сердце, ганглии, а также связан с прямым миотропным сосудорасширяющим действием).

Не оказывает прямого повреждающего действия на почки, но при остром отравлении возможно развитие олигурии или анурии, в значительной степени в результате снижения артериального давления.

Понижает тонус гладкой мускулатуры ЖКТ.

В гипнотических дозах в небольшой степени снижает интенсивность обмена веществ у человека.

Слегка снижается температура тела вследствие уменьшения активности и угнетения центральных механизмов терморегуляции.

Инструкция по использованию фенобарбитала

Таблетки нужно принимать внутрь и запивать достаточным количеством воды. Дозировка определяется специалистом с учетом диагноза и анамнеза больного. Подбирается индивидуальная схема терапии. Сегодня лекарство практически не применяется в качестве снотворного средства. В лечении эпилепсии, параличей и неврозов используются более безопасные и современные медикаменты. Оборот фенобарбитала ограничен на уровне законодательства, поскольку вещество внесено в список III перечня медикаментов.

Выписывает только специалист

Схемы применения

• Судорожные реакции у взрослых: от пятидесяти до ста миллиграммов дважды в день.
• Нарушение сна у взрослых: от ста до двухсот миллиграммов за полчаса или час до сна.
• Устранение тревоги и возбужденности у взрослых: пятьдесят миллиграммов дважды или трижды в день.

Лекарственные взаимодействия

• Медикаменты на основе вальпроевой кислоты и ее производных увеличивают концентрацию активного компонента в крови. Прием вместе с фенитоином приводит к такому же эффекту.
• Лекарство снижает уровень медикаментов, преобразующихся в печеночной ткани путем окисления, в крови. Это кортикостероиды, доксициклин, препараты эстрогена и другие лекарственные вещества.
• Активность лекарства как антиконвульсанта зависит от приема других медикаментов. Применение вместе с диазепамом, амитриптилином, хлордиаазепоксидом и ниаламидом повышает активность. Применение вместе с резерпином снижает активность.
• Средство понижает действие некоторых антибиотиков, противомикробных и противогрибковых средств.
• Средство повышает активность веществ и медикаментов, угнетающих деятельность центральной нервной системы.

Дополнительные сведения

• Лекарство не назначается женщинам, вынашивающим ребенка. Особенно опасно действие лекарственного вещества на развивающийся организм в первый триместр. У грудных детей может развиваться аддикция, если мать принимала препарат на любом сроке. Формируются разнообразные аномалии развития. Также запрещено использовать средство во время лактации, поскольку активный компонент проникает в грудное молоко. В детском возрасте использование средства строго ограничено.
• Прием нетерапевтических доз может привести к тяжелым осложнениям, включая летальный исход. Эффекты передозировки могут появляться в течение нескольких часов после приема таблеток. Признаки токсического действия включают спонтанные колебательные движения глазных яблок, сужение зрачков, учащенное сердцебиение, нарушение дыхания, снижение рефлекторной деятельности, цефалгию, несогласованность движений, спутанность сознания, кровоизлияние, снижение кровяного давления, понижение температуры тела. Хроническое токсическое действие проявляется более мягкими симптомами, вроде раздражительности, отсутствия аппетита, нарушения речи и спутанности сознания. При появлении любых подозрительных признаков нужно как можно скорее обратиться за врачебной помощью.
• Возможны тяжелые аллергические реакции во время терапии. Очень редко возникает летальный исход на фоне аллергии. При возникновении любых нежелательных реакций со стороны кожного покрова нужно прекратить использование средства и обратиться к лечащему врачу. Чувствительность иммунитета к активному компоненту часто возникает у пациентов с разными формами аллергии в анамнезе.
• Существуют группы риска появления нежелательных неврологических и психических эффектов во время лечения. Это пожилые пациенты, дети и люди, страдающие от депрессивного расстройства. В детском возрасте часто возникает возбужденность и избыточность двигательной активности. У пожилых пациентов отмечается астеническое состояние с угнетением двигательной деятельности. При депрессивном состоянии возможно появление суицидального поведения.
• Вероятность формирования аддикции возрастает при продолжительном использовании и назначении больших доз. Также препарат не назначается мужчинам и женщинам с наркотической или медикаментозной зависимостью в анамнезе. Для снижения риска формирования реакции отмены лечение нужно прекращать путем поэтапного снижения дневной дозы под строгим контролем лечащего врача. При неправильном прекращении терапии возможно формирование тяжелых осложнений.
• На фоне приема таблеток возникает снижение скорости психомоторных реакций. Запрещено управлять транспортным средством и заниматься другими опасными видами деятельности, при которых требуется внимательность.
• Лечение эпилепсии проводится с постоянным контролем анализа крови, включая концентрацию фолатов, почечные и печеночные пробы.

Показания к применению

• эпилепсия;
• спазмы периферических артерий;
• гипербилирубинемия;
• спастический паралич;
• внутрипеченочный холестаз хронического типа;
• неконъюгированная негемолитическая гипербилирубинемия (врожденная);
• бессонница, приступы страха, напряжение и тревожность, возбуждение, тремор, судороги различного генеза;
• алкогольная абстиненция;
• энцефалит, вызванный различными инфекционными заболеваниями (в частности гриппом, краснухой, корью, ветряной оспой, мононуклеозом и коклюшем);
• нейровегетативные нарушения;
• фокальные приступы у взрослых и детей;
• генерализованные тонико-клонические приступы.

Дозировка и способ применения

Способ применения и дозы: Внутрь. Режим дозирования устанавливают строго индивидуально в зависимости от показаний, течения заболевания, переносимости, возраста и др. Лечение необходимо начинать с наименьшей эффективной дозы, соответствующей конкретной форме патологии. У пациентов с нарушением функции печени и/или почек, пожилых и ослабленных больных лечение необходимо начинать с меньших доз. В качестве снотворного — взрослым 0,1-0,2 г за 0,5-1 ч до сна; в качестве успокаивающего и спазмолитического средства — 0,01-0,03-0,05 г 2-3 раза в сутки (обычно в сочетании со спазмолитиками, вазодилататорами и др.); при эпилепсии: взрослым — 0,05-0,1 г 2 раза в сутки с постепенным повышением дозы до получения клинического эффекта. Максимальная разовая доза для взрослых — 0,2 г , максимальная суточная — 0,5 г. Дозу для детей подбирают индивидуально в зависимости от возраста, массы тела ребенка

Меры предосторожности: При появлении дерматологических осложнений фенобарбитал следует отменить. Реакции гиперчувствительности чаще встречаются при наличии в анамнезе астмы, крапивницы, ангионевротического отека и др

Следует иметь в виду, что у людей пожилого возраста и ослабленных больных при обычных дозах возможны выраженное возбуждение, депрессия или спутанность сознания. У детей барбитураты могут вызвать необычное возбуждение, раздражительность, гиперактивность. С осторожностью назначать при депрессии (возможно ухудшение состояния, особенно у пациентов пожилого возраста). Риск возникновения зависимости возрастает при использовании больших доз и с увеличением продолжительности приема, а также у пациентов с лекарственной и алкогольной зависимостью в анамнезе. Постоянное применение барбитуратов в дозах, в 3-4 раза превышающих терапевтические, приводит к развитию физической зависимости у 75% пациентов. Отмену следует проводить постепенно, путем снижения дозы в течение длительного времени, чтобы уменьшить риск возникновения синдромов отмены и «отдачи». Абстинентный синдром может развиться в течение 8-12 ч после приема последней дозы и обычно проявляется в следующей последовательности (малые симптомы): тревога, мышечные подергивания, дрожание рук, прогрессирующая слабость, головокружение, нарушения зрения, тошнота, рвота, нарушение сна, ортостатическая гипотензия (головокружение, обморочное состояние). В тяжелых случаях возможны более значительные симптомы (судороги, делирий), возникающие в течение 16 ч и продолжающиеся до 5 дней после резкой отмены. Выраженность синдрома отмены постепенно снижается в течение примерно 15 дней. Риск развития делирия и судорог с возможным летальным исходом выше при резкой отмене после продолжительного использования у людей с лекарственной зависимостью. Внезапное прекращение приема при эпилепсии может вызвать припадок или эпилептический статус. При применении фенобарбитала для лечения эпилепсии рекомендуется мониторирование его уровня в крови. При длительном лечении необходимо периодическое определение концентрации фолата в крови, контроль картины периферической крови, функции печени и почек. При необходимости использования барбитуратов во время родов рекомендуется принимать роды в условиях готовности реанимационного оборудования. В период лечения недопустимо употребление алкогольных напитков. Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, деятельность которых требует быстрой психической и физической реакции, а также связана с повышенной концентрацией внимания. Особые указания: В настоящее время фенобарбитал в качестве снотворного средства практически не применяют.

Другие использования

Фенобарбитал может эффективно уменьшать тремор и судороги, связанные с внезапной отменой бензодиазепинов. Фенобарбитал является индуктором цитохрома Р450 , и использу для уменьшения токсичности некоторых лекарственных средств.
Фенобарбитал иногда назначают в низких дозах, чтобы способствовать сопряжению билирубина у людей с врождённой негемолитической желтухой (тип II), или у больных с синдромом Жильбера.
Фенобарбитал может также использоваться для уменьшения симптомов синдрома циклической рвоты.
У младенцев, при подозрении на неонатальную билиарную атрезию, фенобарбитал используется при подготовке к гепатобилиарному исследованию 99mTc-IDA, чтобы отличить атрезию от гепатита или холестаза.
Фенобарбитал используется в качестве вторичного агента для лечения новорожденных с неонатальным абстинентным синдромом, абстиненции в результате воздействия опиоидов в утробе матери.